Fremtidens sårbehandling

Bakterier i såret, bakterier i tarmene

Lektor og medicinhistoriker Adam Bencard fra Medicinsk Museion har skrevet en række artikler om aspekter af sårbehandlingens historie til fagtidsskriftet Sår. Tidsskriftet udgives af Dansk Selskab for Sårheling, og indeholder fagmedicinsk stof omhandlende sårvidenskab og sårbehandling. I de næste uger vil vi i samarbejde med Sår gengive en række af teksterne her på vores blog.

De usynlige fjender

Joshua Lederberg, nobelprisvindende mikrobiolog og en af de vigtigste figurer i molekylær- og mikrobiologien i det 20. århundrede, skrev i 2000 at synet på mikroorganismer gennem det 20. århundrede på godt og ondt kunne karakteriserer ret simpelt: ”We good; they evil.” Det er et forhold der har sine historiske rødder i slutningen af 1800-tallet, hvor forskere som Louis Pasteur og Robert Koch hev de hidtil usynlige mikroskopiske trusler frem i lyset. Bakteriologien blev som fagområde defineret ud fra dette patogene blik; mikrobiologerne blev populært til ’mikrobejægerne’, som var titlen på Paul de Kruifs klassiske popularisering af mikrobiologiens historie fra 1926. I den bliver bakteriologerne fremstillet som en blanding af detektiver, storvildtsjægere og frelsende engle med mikroskop i den ene hånd og hygiejnebudskabet i den anden. Dette budskab bestod af tre dikta: Isolér, karakterisér og udryd. Selvom der fra starten af mikrobiologiens historie var en bevidsthed om, at vores kroppe var beboet af kommensale mikroorganismer, så blev forholdet til mikroorganismerne næsten udelukkende forstået antagonistisk. Det var en kamp mellem dem og os, og vi havde endelige fået redskaberne til at vende krigslykken. Jo renere, jo bedre, blev mottoet.

Du er et økosystem

Men de sidste ti år er der kommet noget nær en flodbølge af forskning, der udfordrer dette syn på vores forhold til den mikrobielle biosfære. Siden lanceringen af det såkaldte Human Microbiome Project i 2007, et storstilet NIH-financieret biomedicinsk forskningsprojekt, er mikrobiomforskningen begyndt at tegne et nyt billede af vores krop: som små økosystemer, bestående af både menneskelige og mikrobielle dele. Projektets formål var at igangsætte undersøgelsen af vores kommensale mikroorganismer, de trillioner af bakterier, virusser og svampe, der bebor alle kroppens overflader, og i særdeleshed vores tarm. I denne forskning træder vi frem som ’holobionter’, bestående af mange hundrede forskellige arter, der indgår i et kompliceret samarbejde og en fælles balance. Det er forskning, der ikke bare har omfattende sundhedsmæssige betydninger, men også, som forskningsleder ved National Human Genome Research Institute Francis Collins sagde ved starten af mikrobiomprojektet, potentielt kan ”omforme den måde, vi tænker og forstår menneskets biologi.” Det altså er forskning, der byder et sygdomsbillede baseret mere på balance og systemisk kompleksitet end konstant krig med verden mod den ydre verden.

Nye tanker om bakterier i sårbehandlingen

Denne forskning har også skubbet forskningen i sårbehandling i nye retninger; der er sket en udvikling væk fra et ensidigt negativt syn på mikroorganismer og i stedet et forsøg på at forstå og samarbejde med de komplekse mikrobielle økosystemer, der omgiver os og bor i os. Det er en udvikling, der stadig kræver mange års forskning før vi for alvor for greb om dens præcise konturer – hvordan man i praksis arbejder for at understøtte sunde mikrobielle miljøer er stadig et ret åbent spørgsmål – og derudover også en konceptuel omrokering: I de fleste grene af sundhedsvidenskaberne og den praktiske lægegerning har bakterierne været fjenderne, den usynlige trussel, som vi lærte at bekæmpe gennem hygiejne og senere med det ultimative våben: antibiotika.

Men argumenterne for den probiotiske vending er efterhånden ved at være svære at ignorere: Antibiotikaresistente mikroorganismer er allerede blevet identificeret som en af de store trusler mod folkesundheden i de kommende årtier, selvom vi bliver bedre til at håndtere og dosere de midler, vi har til rådighed. I sidste ende skal vi næppe regne med at kunne vinde et våbenkapløb mod mikroorganismerne, deres tilpasningsevne og evolutionære tricks kan vi næppe udkonkurrere. Derudover så står vi over for en stigning i kroniske sår, fx som resultat af den stigende forekomst af diabetes, hvilket yderligere sætter pres på evnen til mere bæredygtige og mindre behandlingskrævende behandlinger. Sagt på en anden måde: Kan vi finde frem til probiotiske frem for antibiotiske behandlinger?  Hvordan kan man understøtte et sundt mikrobielt miljø i og omkring såret?

Probiotiske behandlinger – bakterier i såret?

Der er derfor god grund til at sætte mere fokus på den forskning, der undersøger mikrobielle påvirkninger af kroppens evne til at hele sår, og som leder efter nye terapier, der kan regulere den komplicerede molekylære udveksling, der foregår mellem mikroorganismer, patogene mikroorganismer og kroppens immunreaktioner. Det første spørgsmål er: Kan bakterier være antibakterielle? Altså, kan de have egenskaber, der kan begrænse eller måske endda udrydde andre bakterier? Svaret er et klart ja. De eksisterer i naturlig konkurrence med hinanden om plads og næring, og derfor er de også udrustet til at sikre sig en god plads ved at ændre deres lokale vækstmiljø til deres fordel, blandt andet ved at forstyrre kommunikationen mellem andre bakterielle celler. Der bliver derfor lagt en del forskning i at se, om man kan udnytte nogen af kroppens naturligt forekommende bakteriers antibakterielle egenskaber i behandlingen af sår. Det er dog stadig et meget nyt område, og der er endnu ikke noget stort, forkromet overblik over hudens mikrobiom og dets komplicerede interaktioner efter en læsion. Der er forskere, der har forsøgt sig med at bruge bakterier fra lactobacillus-familien; i et forsøg er det blevet dokumenteret at både L. rhamnosus GG and L. reuteri, to naturligt forekommende tarmbakterier, kunne beskytte hudceller mod infektion af S. aureus. (gule stafylokokker) i et laboratorieforsøg. Forskerne viste endvidere, at de to bakteriearter påvirkede hudcellerne og sårhelingen på forskellige måder: L. rhamnosus GG påvirkede den måde cellerne migrerede på, hvilket gjorde det muligt for hudcellerne at lukke såret hurtigere, mens L. reuteri gjorde det muligt for hudcellerne at dele sig hurtigere, og derved forøge helingens hastighed. Begge forsøg blev lavet med bakterielle ekstrakter og ikke levende bakterier, da lactobacillus-bakterier kan gøre skade hvis de trænger ind i blodet på patienter med immunforsvarsproblemer. Det understreger i øvrigt meget godt hvor komplicerede forhold, man har med at gøre – det handler om de rette bakterier de rette steder i de rette doser. Tilsvarende forsøg er også blevet lavet blandt andet med atopisk eksem, med tilsvarende positiv effekt. Læsioner, der opstår som følge af atopisk eksem har ofte nedsatte mængder af kommensale bakterier, og derved mere plads til patogene bakterier samt nedsat produktion af antimikrobielle peptider (AMP). Tilfører man derfor kommensale bakterier i en creme giver større produktion af AMP, medfører det nedsat kolonisering af S. aureus i eksemområderne. De kommensale bakterier skaber simpelthen bedre vilkår for heling ved at skabe dårlige vilkår for patogene bakterier. I et andet forsøg in vitro forsøg brugte man L. plantarum, hvilket blandt andet nedsatte produktionen af biofilm, altså bakterier, der sætter sig i kompakte systemer, hvilket gør dem ekstra svære at fjerne. Man har tilsvarende lavet forsøg med mælkesyrebakterier fra honningbier anvendt på kroniske sår på heste med meget positiv effekt på sårhelingen. Brugen af probiotiske cremer, dvs. cremer med ekstrakter af bakteriestammer, til sårbehandling er altså stadig på forsøgsstadiet, men der arbejdes på højtryk på at finde frem til de rette kombinationer.

Sårheling gennem tarmbakterier

Én ting er at behandle selve såret probiotisk, men måske spiller kroppens største og mest komplicerede mirkobielle økosystem, nemlig det i tarmene, en lige så vigtig rolle i sårheling? Forskningen har de seneste ti år dokumenteret at fysiologisk stress som for eksempel kirurgiske indgreb eller traumatiske læsioner resulterer i hurtige og dramatiske ændringer i både sammensætningen af funktionsdygtigheden af tarmens komplicerede økosystem af mikroorganismer.  Forandringer, der i sidste ende forværrer patientens chancer for et hurtigt og ukompliceret forløb. Derfor er forskerne begyndt at eksperimentere med, om probiotiske behandlinger kan hjælpe. Et forskningsforsøg viste for eksempel af gav man L. reuteri i drikkevandet til mus, der fik taget hudbiopsier, så helede sårene dobbelt så hurtigt som kontrolmusene, der bare fik almindeligt drikkevand. Forskerne kunne se at moduleringen af helingsprocessen foregik gennem vagusnerven, der sender signaler fra tarm til hjerne, der blandt andet sørgede for forøgelse af oxytocin og tilkaldelse af regulerende t-celler. Tilsvarende har det vist sig at opioider givet for post-operative smerter nedsætter tarmens motilitet, hvilket medfører en ændring af det mikrobielle økosystem og dets funktionalitet, der i sidste ende kan forhindre god sårheling. Det har man undersøgt i mus, hvor det er lykkedes at genetablere normal motilitet i tarmen efter opioidbrug ved hjælp af fækaltransplantationer fra normal mus. De negative effekter på tarmens funktionsdygtighed og de medfølgende systemiske effekter kunne altså ændres ved at ændre tarmens mikrobiota. Det peger på, at kostændringer og livsstilsindgreb måske også bliver en del af fremtidens sårbehandling.

Make bacteria, not war

Bakterierne spiller altså, tyder meget på, en kritisk rolle i kroppens evne til at opretholde en sund normalfunktion. De gør det både lokalt i kroppen, som studierne af probiotiske behandlinger på sår viser det, og det gør det systemisk i hele kroppen gennem fysiologisk afgørende knudepunkter som tarmen. Derfor er der god grund til at tænke mere probiotisk. Det er dog ikke en simpel sag: Det er svært at standardisere økosystemer – der er stor forskel på mine bakterier og dine bakterier, og en art i mig gør ikke nødvendigvis helt det samme som i dig. Jeg er følsom over for nogle påvirkninger, som du måske er modstandsdygtig overfor, og vice versa. Det er et komplekst rod, og forskningen har lang vej igen før der kommer et solidt overblik over effekter og sammenhænge. Hvordan det vil blive omsat til klinisk praksis er der stadig mange ubesvarede spørgsmål om. Men grundtanken er værd at arbejde med: Samarbejde frem for kontrol, sunde økosystemer frem for kunstigt ensartede miljøer. Vi er født ind i et gigantisk mikrobielt univers, og vi er så småt ved at forstå lidt mere af, hvad det indebærer.